Механизм нарушения кокаином регуляции серотонина в вентральном паллидуме и орбитофронтальной коре

Предположительно, эти эффекты могут способствовать поиску наркотиков и когнитивным нарушениям, связанным с кокаином.

Кокаин вызывает зависимость и когнитивный дефицит, что приводит к неконтролируемому употреблению наркотиков и нарушению процесса принятия решений. Новое исследование National Institute of drug abuse (NIDA) предлагает, что наркотик создает эти проблемы, нарушая регулировку нейротрансмиттера серотонина.

Кокаин блокирует транспортеры для допамина, серотонина и норадреналина, вызывая увеличение внеклеточного уровня этих нейротрансмиттеров. Резкие всплески внеклеточного дофамина, особенно в центре вознаграждения nucleus accumbens (NAc), объясняют большую часть усиливающих и аддиктивных эффектов препарата. Новые исследования предлагают, что увеличенный внеклеточный серотонин в вентральном паллидуме (ВП) и орбитофронтальной коре (ОФК) также может внести вклад в вознаграждение и может лежать в основе когнитивных дефицитов наблюдаемых у потребителей.

Вентральный паллидум: награды и тяга

Доктор Мацуи и доктор Вероника Альварес из программы Интрамуральных исследований (IRP) NIDA исследовали вызванное кокаином изменение серотонина в вентральном паллидуме. Их результаты показывают, что вызванное кокаином увеличение серотонина в ВП может ослабить способность сдерживать импульсивное поведение.

ВП участвует в цепи базальных ганглиев, которая преобразует предвкушение награды в действие. Он получает нейромедиатор — гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) от центра вознаграждения через два отдельных проводниковых  пути и передает его вперед, в конечном итоге к моторной коре. Передача ГАМК через «прямой» путь возбуждает выход базальных ганглиев; через «косвенный» путь, она блокирует выход базальных ганглиев. Относительная сила передачи ГАМК по двум путям определяет, будут ли нейроны в моторной коре достаточно возбуждены, чтобы начать движение.

Ученые подвергли ткани VP мыши воздействию кокаина и отслеживали влияние на серотонин и ГАМК с помощью электрофизиологии, вольтамперометрии и методов иммунофлуоресценции. Индуцированное кокаином повышение уровня серотонина уменьшает нейротрансмиссию NAc GABA к VP через косвенный путь, но не прямой путь. По мере того как прямой путь оставался незатронутым, а косвенный уменьшался, относительное влияние прямого пути возрастало.

Исследователи IRP предполагают, что вызванное кокаином увеличение влияния прямого пути может усилить полезные эффекты препарата. Кроме того, он мог бы стимулировать двигательные нейроны коры головного мозга, чтобы они легче реагировали на тягу к наркотикам и тем самым увеличивали трудность сопротивления тяге.

Механизм нарушения кокаином регуляции серотонина в вентральном паллидуме и орбитофронтальной коре

Кокаин изменяет сигнализацию серотонина в вентральном Паллидуме (VP), чтобы увеличить общий выход базальных ганглиев ГАМК-высвобождающих нейронов из прилежащего ядра (NAc) к VP влияят на активность нейронов VP через два пути. Высвобождение ГАМК нейронами NAc в прямом пути способствует активности нейронов VP, тогда как высвобождение ГАМК нейронами NAc в косвенном пути ингибирует активность нейронов VP. Баланс обоих путей определяет общий выход базальных ганглиев в моторную кору. Серотонин, высвобождаемый в ВП серотонин-высвобождающими нейронами, обычно непосредственно возвращается в высвобождающие клетки через транспортер серотонина. Кокаин блокирует транспортер серотонина, что приводит к повышению уровня серотонина в ВП. Серотонин связывается с рецепторами 5HT1B только на нейронах NAC непрямого пути, уменьшая их высвобождение ГАМК. В результате увеличивается общий выход базальных ганглиев в моторную кору.

Когнитивная гибкость

Д-р Эндрю Райт, аспирант Программы партнерства NIH с Университетом Брауна; д-р Карл Лупика; и коллеги из IRP NIDA измерили влияние серотонина на активность нейронов в ткани орбитофронтальной коры крыс без наркотиков и крыс, которые подвергались воздействию кокаина в течение 12 дней, а затем поддерживались без препарата в течение 11 до 73 дней. Они обнаружили, что обработка ткани ОФК серотонином в целом подавляла активность нейронов у животных, свободных от наркотиков, но увеличивала ее у тех, у кого в анамнезе было воздействие кокаина и абстиненция. Разница отражала изменения в том, как два рецептора серотонина, 5-HT1A и 5-HT1B, реагировали на нейромедиатор в свободном от наркотиков мозге и мозге, получившем кокаин.

Нейроны в ОФК отслеживают множество альтернативных вариантов действий, доступных животному или человеку в каждый момент времени, вместе с оценками их потенциальных рисков и вознаграждений. Хорошо функционирующая ОФК помогает определить и выбрать действия, которые способствуют достижению основных целей. Нарушение здесь может ослабить способность учиться на опыте и приспосабливать свое поведение к изменяющимся обстоятельствам. Основываясь на новых выводах, д-р Лупика говорит: «отсутствие когнитивной гибкости и нарушения мышления у людей, зависимых от кокаина, может быть результатом долгосрочного нарушения функции системы серотонина.»

Потенциальная фармакотерапия расстройства употребления кокаина?

Эти два исследования показывают, что кокаин оказывает усиливающее действие и вызывает когнитивные нарушения не только путем вмешательства в регуляцию допамина, но и путем изменения регуляции серотонина в мозге. Обе исследовательские группы надеются, что их результаты могут послужить основой для будущих исследований в области фармакотерапии расстройств, связанных с употреблением кокаина, и считают, что эффективные методы лечения должны быть нацелены на множественные нейронные пути.

Доктор Альварес говорит: «Мы считаем, что эффективная терапия кокаиновой зависимости должна учитывать серотониновые действия кокаина. Лечение должно будет учитывать ингибирование передачи ГАМК, которое опосредуется дофамином в прилежащем ядре и серотонином в брюшной полости.»

Источники:

Мацуи, А. и Альварес, В. А. кокаиновое ингибирование синаптической передачи в вентральном паллидуме специфично для пути и опосредовано серотонином.

Райт, А. М., Сапата, А., Бауман, М. Х., и соавт. Стойкая потеря серотонергического контроля функции орбитофронтальной коры после случайного и бесконтактного воздействия кокаина.

Оцените материал -

1 Звезда2 Звезды3 Звезды4 Звезды5 Звезд (Пока нет голосов)
Загрузка...

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *